火石发布|EGFR抑制剂原创研发，国内药企势头很足

具有EGFR基因高表达的患者，通常恶性程度高、预后差，因而成为靶向药物研究的热点。根据大量临床试验及NCCN指南推荐，EGFR靶向药物治疗已成为NSCLC主流治疗方法。自埃克替尼上市后，国内又一EGFR抑制剂新星——艾维替尼也进入临床Ⅱ/Ⅲ期。本文基于HSMAP靶点追踪系统，追踪EGFR几大药物的研发情况。

文|杨超

EGFR（表皮生长因子受体）是由原癌基因c-erbB1编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，可影响肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、黏附、存活和凋亡。该受体及其配体通常在NSCLC中存在过度表达或异常激活，但在小细胞肺癌（SCLC）中几乎不表达。且该基因突变在亚洲人种中最常见，突变率高达35%～40%，尤其是无吸烟史的中青年女性。

目前，靶向作用于EGFR的药物主要由两类：一类是抑制EGFR胞内酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），另一类是通过阻断胞膜外配体结合域而抑制EGFR活化的人工合成EGFR单克隆抗体。

已上市EGFR TKI一览

第一代EGFR抑制剂

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼被称之为第一代EGFR靶向药物。作为一线治疗药物，这几种药的效果都不错，多数患者的病情在接受治疗后能得到有效控制。

埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”，是我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，由国家“千人计划”专家丁列明博士及其专家团队自主原创，历时8年研制而成。在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照试验中，埃克替尼与吉非替尼疗效相似，但在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。三种药中，数埃克替尼的不良反应程度最低。

吉非替尼是一种抑制肿瘤血管生成和浸润、转移的口服EGFR拮抗药，是全球首个相关分子靶向药物，于2003年5月被FDA批准用于治疗经标准含铂类方案和/或多西紫杉醇方案化疗后失败的晚期NSCLC患者。

厄洛替尼的结构和作用机制与吉非替尼相似。一项在台湾开展的入组1122个患者的研究表明，二者的疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月，厄洛替尼的生存获益优于吉非替尼，但是副作用相对也大一些。患者在用药过程中，一旦发生间质性肺病应立即停药病给予相应治疗。

销售额对比图

冷宫中的第二代EGFR抑制剂

阿法替尼作为第二代针对EGFR抑制剂，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，其中对于HER2突变导致EGFR抑制剂耐药的情况尤为适用。该药于2013年获欧盟药物管理机构批准适用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，此前该药用于HER2阳性乳腺癌的治疗。（详见：《火石发布|HER2靶向药物市场浅析》）

作为第二代EGFR抑制剂，阿法替尼被大家谈论的不多，因为副作用相对较强，临床应用也不多。国内肺癌专家吴一龙教授曾对中国肺癌患者使用阿法替尼的情况作了研究，发现该药对存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好。这类EGFR罕见突变的患者应谨慎使用阿法替尼，转而使用第三代的奥赛替尼会更合适。

第三代EGFR抑制剂只有独苗一支

对于接受一代靶向药物治疗后产生的患者，通常在1～2年后会产生耐药性，其中60%的可能性是因为EGFR基因产生了T790M突变。以往出现耐药后通常是采取混合化疗的方法，但第三代EGFR靶向药物的出现为患者提供了更好的选择。

中山大学附属肿瘤医院张力教授曾在2016ESMO（欧洲临床肿瘤协会年会）上表示第三代EGFR靶向药物有两个显著的优点：

1、对导致第一代药物失效的T790M突变依然有效；

2、第三代药物的特异性提高，副作用减小。

目前为止，全球仅有阿斯利康的Osimertinib（AZD9291）于2015年获PDA批准上市，并于今年在欧洲和日本上市。据了解，该药的年销售额达19Million。但由于政策关系，该药还未在中国上市。由此可见，第三代EGFR靶向药物的市场前景非常广阔。

今年5月，勃林格殷格翰曾宣布韩国制药企业韩美研发的Olmutinib已在韩国获得批准，用于治疗既往已接受过TKI治疗的T790M突变患者。但今年10月，韩国媒体报道，在曾服用该药的731人中有3人出现皮肤溃烂的严重异常反应，其中2人已死亡。因此，勃林格殷格翰将该药的全球开发和商业化权限交还给韩美制药。

期待下个中国原创EGFR抑制剂新星

对中国的肺癌患者来说有一个值得期待的好消息，由杭州艾森医药研发有限公司自主研发的第三代EGFR TKI新药——艾维替尼（AC0010），已正式获批在中国开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

据火石了解，该药是极少数同时在中美两地开展临床试验的国产新药，其化学结构与其他三代EGFR靶向药物不同，是原创药，作用原理与AZD9291奥赛替尼几乎一致，有望与AZD9291媲美。

从8月份发表在美国Molecular Cancer Therapeutics上的动物模型和临床1期的数据显示，艾维替尼的药物安全性良好，总疾病控制率为90%。1期临床的安全性测试参与者数量相对较少，Ⅱ/Ⅲ期临床将会开展更大规模的试验来证明艾维替尼的可靠性。

根据火石的靶点追踪系统显示，还有其他公司也在进行非小细胞肺癌EGFR突变的靶向药物研究，具体见下图。更多信息请点击阅读原文登录靶点追踪系统查看！

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